Синдром Пфайффера
Голубев Михаил Аркадьевич
Описание
Синдром Пфайффера (акроцефалосиндактилия типа V/ACS5) – наследственное/генетическое заболевание с аутосомно-доминантным типом передачи, характеризующееся поражением костей черепа и конечностей. Основными клиническими проявлениями патологии являются - краниосиностоз (преждевременное окостенение/закрытие швов черепа), что сопровождается изменением формы головы, широкие большие пальцы кистей и стоп, частичная синдактилия (сращение соседних пальцев кисти или стопы) мягких тканей кистей рук.
Термин акроцефалосиндактилиия был применен для клинического описания пороков развития у человека в 1894 году, а в 1906 году эта патология была определена как врожденный синдром. Сегодня под акроцефалосиндактилией понимают группу редких наследственных синдромов, основными признаками которых являются акроцефалия («башенный череп»), черепно-лицевые аномалии и синдактилия кистей и стоп. Ряд авторов подразделяют акроцефалосиндактилиии на варианты патологий с полидактилией и без полидактилии. В первую группу из наиболее известных синдромов включены – синдром Карпентера, Гудмана, Ноака, Сакати, во вторую группу вошли – синдром Апера, Апера-Крузона, Сетре-Чотзена и Пфайффера.
Аутосомно-доминантное наследование означает, что для проявления болезни достаточно получить от одного из родителей измененную копию гена. Хотя ребенок получает второй нормальный ген, но мутантная копия доминирует и симптомы болезни реализуются. Т.е. риск рождения больного ребенка составляет 50%. Генетическая природа данной аномалии развития была выяснена благодаря успехам молекулярной биологии. Первые мутации в генах, из-за которых формируется данный порок, были обнаружены в начале 90-х годов прошлого столетия.
По данным ВОЗ из каждых 10.000 новорожденных у 13-18 детей выявляются дефекты опорно-двигательного аппарата. Причем комбинированные дефекты, к которым относится и акроцефалосиндактилия, часто приводят к инвалидности.
Тип акроцефалосиндактилии – синдром Пфайффера, который называют по имени автора, был впервые описан немецким врачом-педиатром и генетиком Рудольфом Артуром Пфайффером в 1964 году. Частоту синдрома довольно трудно точно установить из-за небольшого количества встречаемости. Ряд исследователей оценивают этот показатель 1:100 тысяч новорожденных без гендерных различий, болеют как мальчики, так и девочки.
Особенности черт лица, которые описал Пфайффер, являются результатом преждевременного срастания костей черепа. Голова ребенка не способна нормально расти и развиваться, а это в свою очередь приводит к развитию аномального строения черепа – высокий лоб, небольшие глазницы, наличие экзофтальма (глаза приобретают выпуклую форму) и косоглазия. Верхняя челюсть недоразвита и узкая, нос наподобие клюва - маленький нос с запавшей переносице, короткие средние фаланги, неполная синдактилии II и III пальцев рук и II и IV пальцев ног.
Ранее сращение костей черепа вызывает повышенное внутричерепное давление, регистрируется нарушение роста и развития зубов. У 50% детей с синдромом Пфайффера из-за аномалии наружного слухового прохода и среднего уха определяется тугоухость. Однако, несмотря на тяжесть имеющихся симптомов, большинство детей обладают сохранным уровнем интеллекта.
Симптомы
К наиболее характерным проявлениям синдрома Пфайффера относят: краниосиностоз, пороки развития конечностей - широкие большие пальцы рук и ног, синдактилия 2-5 пальцев и короткопалость (брахидактилия – недоразвитие укорочение фаланг пальцев), гипоплазия верхней челюсти, экзофтальм.
Все пациенты с данным синдромом имеют гипоплазию средней зоны лица в сочетании со скученностью зубов и нарушениями прикуса.
Следует сказать, что такие лицевые дисморфизмы присутствуют и при других врожденных аномалиях, возникающих из-за наследственных/генетических нарушений развития костной и соединительной ткани. Поэтому окончательная диагностика в настоящее время во многом основана на данных молекулярно-генетической экспертизы и выявления мутаций в генах, отвечающих за реализации таких аномалий.
В клинической практике, в зависимости от проявлений проявлений и течения болезни различают три типа синдрома Пфайффера.
Тип I - классическая, мягкая форма заболевания и она совместима с жизнью. Этот тип характеризуется классическим фенотипом (внешним видом) - наличие краниостеноза коронарного, а иногда сагиттального шва черепа, с изменением формы черепа по типу брахицефалии. Определяется деформация черепа и соответственно лица с высоким широким лбом, с гипоплазией верхней челюсти (узкой верхней челюстью), широкими большими пальцами кисти и синдактилией, а также нормальным умственным развитием. Пациенты с этим типом обычно имеют нормальный или близкий к норме уровень интеллекта и обычную продолжительность жизни.
Второй тип отличается более тяжелыми проявлениями с краниостенозом многих швов черепа. В основном зарастают коронарный, лямбдовидный и метопический швы с компенсаторным ростом черепа по линии открытых сагиттального и височно-теменных швов, что придает голове форму трилистника – вид клеверного листа и наличием выраженного экзофтальма. Отмечаются выраженные нарушения ЦНС, интеллект у детей часто снижен, одним из характерных признаков является плечелучевой синостоз с развитием анкилоза локтевого сустава. При отсутствии лечения продолжительность жизни детей с этим типом патологии невелика. Большинство больных со 2-м типом умирают вскоре после рождения от дыхательной недостаточности, аномалий головного мозга, недоношенности или послеоперационных осложнений.
Тип III по тяжести черепно-лицевых проявлений похож на 2-й тип, за исключением того, что краниосиностоз не приводит к формированию трехдольчатого черепа в виде трилистника (формы клевера). Определяется выраженный экзофтальм глазных яблок, анкилоз локтевого сустава, различные аномалии внутренних органов, серьезные нарушения центральной нервной системы Прогноз при данной форме неблагоприятный, оканчивающийся ранней смертью. Большинство пациентов с этой формой умерают вскоре после рождения. Причины смерти включали дыхательную недостаточность, патологию головного мозга, ранние и поздние осложнения.
В редких случаях у больных обнаруживают другие поражения отделов головного мозга: врожденная анатомическая аномалия черепа и головного мозга, характеризуемая смещением миндалин мозжечка ниже уровня большого затылочного отверстия (мальформация Арнольда Киари), гидрацефалию, наличие большого числа извилин небольшого размера (микрополигирия), аплазию мозолистого тела. Обнаруживаются патологии и со стороны других многих органов и тканей - пупочная грыжа, нарушение развития бедренной кости (coxa valga), аномалии развития желудка (пилоростеноз), развитие тугоухости, частичная атрофия зрительных нервов.
Формы
Синдром Пфайффера классифицируют по трем типам.
1. Классический тип – тип I с характерными признаками – деформация черепа, неполное сращение пальцев, экзофтальм, гипертелоризм; 2. Тип II – череп имеет форму клеверного листа и характерными руками и ногами Пфайффера (широкие и короткие большие пальцы рук и ног), в наличии анкилоз локтей, определяется отставание в интеллектуальном развитии. 3; Тип III - сходен со 2-м типом, но больные имеют череп обычной формы. Отмечается тяжелый глазной проптоз, короткое переднее основание черепа, характерны лицевые дисморфизмы (нарушение прикуса, недоразвитые челюсти, расщелины неба и др.), раннее отставание в развитии.
Причины
Причиной развития синдрома Пфайффера являются мутации в генах FGFR1 и FGFR2. В этих генах закодирована последовательность белка – рецептора фактора роста фибробластов 1 и рецептора фактора роста фибробластов 2. Факторы роста фибробластов (FGF) представлены белками. Семейство человеческого FGF включает 22 белковых молекулы. Факторы роста фибробластов имеют широкий спектр биологических функций, включая влияние на клеточный рост, ангиогенез (рост сосудов), процессы регенерации и обмен веществ. Свое действие на различные клетки, включая фибробласты, они реализуют через свои рецепторы, таким образом, участвуя в процессах роста и дифференцировки клеток.
FGF воздействуют на клетки через группу рецепторов (FGFR). У человека описано 4 функционально активных рецептора к семейству белков FGF (FGFR1-4). Наиболее изученными представителями семейства факторов роста являются FGF1 и FGF2. FGF1 играет роль в процессах ангиогенеза и адипогенеза. FGF2 вовлечен в регуляцию основных процессов существования клетки: пролиферация, дифференцировкя, выживание, клеточноая адгезия, миграция, подвижность и апоптоз. In vivo FGF2 регулирует процессы формирования конечностей, заживления ран, ангиогенеза, васкулогенеза и ремоделирования кровеносных сосудов, а также участвует в процессах канцерогенеза.
В результате мутаций изменяется структура рецепторов, в результате чего он неспособен полноценно связываться с фактором роста фибробластов и передавать информацию внутрь клетки. Фибробласты - клетки, продуцирующие коллаген, эластин, протеогликаны, гликопротеины, которые являются основными компонентами соединительной ткани и костей.
Нарушение нормальной работы фибробластов в период формирования плода может приводить к разнообразным аномалиям развития костной ткани.
Методы диагностики
Диагностика синдрома Пфайффера проводится врачом неонатологом, педиатром и осуществляется на основании данных анамнеза, клинического осмотра, применения инструментальных и лабораторных методов исследования.
При осмотре ребенка определяются характерные признаки (в зависимости от типа) – синостоз костей черепа, изменение формы черепа, широкие и короткие большие пальцы рук и ног, сращение пальцев кистей и стоп (неполная синдактилии II и III пальцев рук и II и IV пальцев ног), лицевые дисморфизы (гипертелоризм, недоразвитие верхнечелюстных костей, расширенные плоские переносица и спинка носа, возможно расщепление твердого неба, экзофтальм), анкилоз локтевых суставов, диагностируются пороки развития внутренних органов.
Из инструментальных методов исследования назначают – ультразвуковое обследование плода, рентгенографию черепа, компьютерная томография с 3-х мерной реконструкцией мозга, состояние слуха исследуют с помощью аудиометрии.
Подтверждение генетического (наследственного) дефекта проводится путем выявления мутаций в экзонах 7 и 9 гена FGFR2 и экзоне 7А гена FGFR1 методом прямого автоматического секвенирования.
Основные используемые лабораторные исследования
- Молекулярно-генетическое исследование мутаций в гене FGFR2 (экзоны 7 и 9) и в гене FGFR1 (экзон 7А).
Основные используемые инструментальные исследования
- Ультразвуковое исследование плода.
- Рентгенография черепа.
- Компьютерная томография (КТ).
- Аудиометрия.
Лечение
Основной метод хирургического лечения - коррекция черепного синостоза (краниопластика – реконструкция дефектов костей черепа), которая позволяет избежать значительного роста внутричерепного давления. Сочетание гидроцефалии и краниостеноза может привести к быстрой гибели ребенка, чтобы сохранить жизнь ребенка необходимо быстро стабилизировать внутричерепное давление путем проведения операции вентрикулоперитонеального шунтирования для оттока ликвора из желудочковой системы головного мозга. Такое раннее лечение позволяет стабилизировать состояние ребенка на несколько месяцев и подготовить его к последующему комплексному лечению.
Лечение синдактилии в раннем детском возрасте обычно начинают с разделения пальцев с шестимесячного возраста, завершив оперативное лечение уже к 3-м годам. Оперативное лечение на стопе может проводиться с профилактической целью и направлено на облегчение подбора обуви.
Детям с нарушением слуха требуется аудиологическое обследование для определения степени потери слуха.
Детям с синдромом Пфайффера необходима и психосоциальная поддержка.
Осложнения
Наибольшее число выраженных осложнений выявляется при 2-м и 3-м типах синдрома Пфайффера – неврологические нарушения, анкилоз суставов, пороки внутренних органов, глухота, но фактически, это течение самого синдрома. Нарушение слуха у детей приводит к недостаточному речевому развитию и, как следствие, к замедленному развитию интеллекта.
Профилактика
Проведение с профилактическими целями дородовой диагностики синдрома Пфайффера методом УЗИ затруднена, поскольку синостоз формируется в поздний период беременности. Проводят медико-генетическое консультирование при планировании ребенка, которое заключается в уточнении диагноза и объяснении риска передачи заболевания потомству. Диагностику наличия заболевания у плода определяют при помощи молекулярно-генетического исследования генов FGFR1 и FGFR2.