Гликогеновая болезнь

Описание

Гликогеновая болезнь (син.: гликогенозы, болезни накопления гликогена) общее название группы наследственных нарушений углеводного обмена, возникающих вследствие генетически детерминированных дефектов ферментов (недостаточности или полного отсутствия ферментов), которые участвующих в синтезе и распаде гликогена. В результате таких нарушений гликоген в избыточных количествах накапливается в различных органах и тканях, преимущественно в печени и мышцах, нарушая нормальную работу этих тканей.

Болезнь накопления гликогена - это тяжелое наследственное заболевание, которое со временем приводит к инвалидизации человека с пожизненным лечением.

Гликоген – основной резервный полисахарид, состоящий из остатков глюкозы. Это главная форма накопления углеводов, как у человека, так и у животных. Он накапливается в основном в печени, составляя при нормальном питании от 5% до 8% от всей массы печени и в скелетных мышца (около1% -3%). При поступлении глюкозы в клетки она быстро утилизируется для извлечения энергии в реакциях гликолиза и цикле Кребса, а при избытке или при отсутствии необходимости быстрого получения энергии она запасается в виде крупного полимера глюкозы – гликогена или превращается в жиры. Помимо глюкозы небольшие молекулы – молочная кислота, пировиноградная кислота и некоторые аминокислоты способны превращаться в глюкозу и гликоген.

Одной из важных функция печени в обмене углеводов и в частности обмена гликогена заключается в том, что она поддерживает нормальное содержание глюкозы в крови – избытки глюкозы извлекаются из крови, переходя в гликоген, а при снижении уровня глюкозы она вновь возвращается в кровяное русло.

Гликоген образуется во многих клетках, накапливаясь в виде гранул. В этих гранулах содержаться и ферменты, обеспечивающих синтез гликогена и его расщепление. Синтез гликогена (гликогенез) начинается с превращений глюкозы (ее фосфорилирования), а после соединения 4-х молекул глюкозы включается реакция при участии фермента гликогенсинтетазы и происходит рост цепи гликогена. От «основной» цепи гликогена при участии другого фермента – гликогенветвящего фермента (амило 1-4,1-6-трансглюкозидаза) образуются точки разветвления с образованием крупной ветвистой молекулы. При голодании, повышении энергозатратных условий происходит распад гликогена (гликогенолиз) – сначала до декстринов, мальтозы и, наконец, до глюкозы в фософрилированной форме (активной форме) из которой в последующих реакциях происходит выработка энергии в виде АТФ. Все реакции – синтез и расщепление гликогена происходят при участии разных ферментов. Генетические дефекты ферментов на разных этапах превращения гликогена и приводят к его накоплению.

В 1922 году впервые был исследован ребенок гепатомегалией и специфическими нарушениями углеводного обмена в виде гипогликемии и ацетонурии, отсутствием гипергликемического эффекта после введения адреналина. В 1929 г. немецкий патолог Е фон Гирке (von Gierke Е) привел результаты обследования детей с увеличением печени и почек у которых он обнаружил повышенное содержание гликогена в печени и почках, назвав эти изменения – «гликогеноз». В 1951 году Мак-Ардле описал пациента у которого после физической нагрузки появлялись выраженные боли в мышцах, а впоследствии у этого человека обнаружино полное отсутствие фермента - мышечной гликогенфосфорилазы, отщепляющей от гликогена глюкозу (глюкозо-1-фосфат). Тогда такие случаи получили название «болезней накопления гликогена». С развитием методов молекулярной диагностики, начиная с 90-х годов прошлого столетия, были обнаружены мутации в генах, отвечающих за синтез и распад гликогена.

В зависимости от того или иного дефекта ферментов и от типа поражаемой ткани в настоящее время выделяют 15 типов болезней накопления гликогена. После раскрытия механизмов накопления гликогена, гликогеновым болезням помимо числового значения в порядке открытия и названия дефекта в системе ферментов, им были даны названия исследователей: гликогеноз

• I типа – «болезнь Гирке»,
• II тип – «болезнь Помпе»,
• III тип – «болезнь Кори/Форбса»,
• тип IV – «болезнь Андерсен»,
• тип V – «болезнь Мак-Ардля»,
• тип VI – «болезнь Херса»,
• тип VII – «болезнь Томсона»,
• тип VIII – «болезнь Таруи»,
• тип IX – «болезнь Хага».

По данным статистики распространенность болезней накопления гликогена в разных странах находится в интервале от 1:20 000 до 1:113 000. Общая частота заболеваемости гликогенозами в мире составляет 1 случай на 20 000-43 000 живорожденных детей. По другим данным частота встречаемости гликогеновой болезни составляет примерно 1 случай на 60 000 новорожденных.

До настоящего времени численность пациентов с гликогеновой болезнью всей популяции в Российской Федерации не известна, а ориентировочная численность детей с гликогеновой болезнью на территории РФ составляет 0,34 на 100 000 детского населения.

Частота встречаемости различных типов гликогенозов в популяции значительно варьирует и имеет выраженную этническую/географическую ассоциацию. Гликогеноз 1 типа подразделяют на типа - Ia и Ib. Пациенты с гликогеновой болезнью Iа типа (болезнь Гирке) преобладают среди пациентов с гликогенозом и регистрируются в 80% случаев. Среди же евреев-ашкенази частота заболеваемости в 5 раз выше по сравнению с лицами европеоидной расы. Гликогеноз Ib типа встречается примерно у 20% пациентов от всех больных гликогенозом I типа. Пациенты с гликогенозом III типа составляют приблизительно 24% от всех больных гликогенозами с наибольшей встречаемостью среди населения Фарерских островов в Северной Атлантике и в популяции североафриканских евреев в Израиле.

Больные гликогенозом IV типа выявляются редко – около 0,3% всех пациентов с болезнями накопления гликогена. Гликогеновая болезнь IX типа редкий тип с частотой встречаемости 1:100 000 населения, среди его форм чаще выявляется IXa тип.

Прогноз течения гликогеновой болезни напрямую зависит от его типа. В некоторых случаях течение болезни благоприятное и длительным сроком жизни, в других смертельных исход наступает в раннем возрасте.

Мифы о болезнях печени: об этом не скажут с экранов телевизора

Многие думают, что у них есть проблемы с печенью, однако в действительности с ними сталкиваются единицы. Пройдите простой тест и проверьте здоровье вашей печени

Симптомы

В зависимости от дефекта того или иного фермента, приводящего к развитию гликогеновой болезни, клиническая симптоматика может существенно варьировать.

• При болезни Гирке (гликогеноз 1 типа, гепаторенальныйгликогеноз), встречающемся наиболее часто признаки болезни появляются на первом году жизни ребенка, обычно с 3-4 месяцев. При возникновении подтип Ia в результате развивающейся гипогликемии (снижение содержания глюкозы в крови) определяется задержка роста, судороги. При осмотре заметен большой и выступающий живот, гипотрофия, локальные отложения подкожной жировой клетчатки (преимущественно на щеках, груди, ягодицах, бедрах), «кукольное» лицо», поражение сетчатки глаза, могут возникать кожные ксантомы, возможна диарея. Определяется увеличение печени и почек. Поражение почек протекает с протеинурией, могут сформироваться камни в почках, амилоидоз, развивается хроническая почечная недостаточность, легочная гипертензия, сердечная недостаточность. Характерны носовые кровотечения, остеопороз, в результате гиперлипидемии развивается панкреатит.Течение подтипа Ib сходно с проявлениями при подтипе Ia, но присоединяется нейтропения (снижения числа нейтрофилов), что способствует присоединению инфекционных заболеваний и воспалительных заболеваний кишечника.
• Гликогеноз II типа - болезнь Помпе протекает в неблагоприятной форме. Отложения гликогена обнаруживаются во всех органах и тканях. При отложении гликогена в различных группах мышц у детей определяется мышечная слабость, поражение сердца с развитием сердечной недостаточности, спазм мышц пилорического отдела желудка, дыхательная недостаточность. Смертельный исход происходит на первом году жизни от сердечной и дыхательной недостаточности.
• Гликогеноз III типа – болезнь Кори/болезнь Форбса клинически проявляется в период новорожденности и раннем детстве. Характеризуется гепатомегалией и гипостатурой (нарушение питания и отставание в росте), а в некоторых случаях небольшим отставанием в умственном развитии. Поражение мышц проявляется мышечной гипотонией, поражение сердечно-сосудистой системы оканчивается гипертрофией желудочков, кардиомегалией, нарушением сердечной проводимости.
• Гликогеноз IV типа (болезнь Андерсен) клинически протекает с плохим прогнозом из-за развития цирроза печени. Дети обычно погибают в возрасте нескольких первых лет жизни.
• Гликогеноз V типа (болезнь Мак-Ардля) протекает в относительно благоприятной форме. Для этой формы присущи - мышечная слабость, при физической нагрузке возникают судороги, развивается тахикардия, появление крови в моче является признаком рабдомиолиза.
• Гликогеноз VI типа (болезнь Херса) проявляется в раннем возрасте и характеризуется относительно благоприятным течением. При осмотре определяется увеличение печени, задержка роста, «кукольное лицо».
• Гликогеноз VII типа (болезнь Томпсона) протекает с поражением печени и мышц.
• Гликогеноз VIII типа (болезнь Таруи) – характеризуется благоприятным течением. Клинически выявляется мышечная слабость, повышенное утомление.
• Гликогеноз IX типа (болезнь Хага) – характеризуется поражением печени, самыми частыми клиническими проявлениями являются гепатомегалия, задержка роста и моторного развития, гипотония, повышение активности трансаминаз.
• Гликогеноз X типа – протекает с мышечными спазмами, возникающих при значительных мышечных нагрузках, болями в мышцах, признаками рабдомиолиза.
• Гликогеноз XI типа протекает с поражением мышц, признаками рабдомиолиза, развитием почечной недостаточности.
• Гликогенозы XII, XIII, XIV, XV протекают с поражением мышц, непереносимостью к физическим нагрузкам, развитием судорог.
• Болезнь накопления гликогена в сердце, врожденная, летальная - манифестирует внутриутробно с тяжелыми поражениями стороны сердечно-сосудистой системы - кардиомегалией, гипертрофической кардиомиопатией, застойной сердечной недостаточностью, тяжелыми нарушениями ритма сердца, снижением артериального давления. Смертельный исход происходит уже в неонатальном периоде (до 28 суток).
• Болезнь накопления гликогена 0 типа (агликогеноз) - протекает бессимптомно в младенчестве. Симптомы заболевания обусловлены в первую очередь гипогликемией и в остром проявлении включают в себя: глубокий сон вплоть до летаргии, бледность кожных покровов, тошноту, рвоту, боли в животе, иногда судороги скелетных мышц в утреннее время суток до принятия пищи. Отмечается патологическая задержка роста и психомоторного развития при длительном течении заболевания без терапии, отсутствие выраженной гепатомегалии.

Формы

В настоящее время используется классификация, предложенная Кори Герти (Cori Gerty) в 1954 году, построенная по хронологическому принципу. Типы гликогеновой болезни обозначаются римскими цифрами и располагаются в порядке открытия синдромов и соответствующих ферментных дефектов. В настоящее время выделяют выделять до 15 различных типов болезни.

Нарушение расщепления гликогена может поражать в первую очередь печень и/или мышцы, поэтому в настоящее время оправданным считается патогенетическое деление гликогеновой болезни - печеночные, мышечные и смешанные формы.

Причины

Гликогенозы имеют наследственную природу и многие перадаются по аутосомно-рецессивному механизму передачи дефекта в гене. Этот механизм означает – болезнь передаются ребенку, когда ген содержащий мутацию и, соответственно, дефектный фермент, участвующий в превращении гликогена, был получен от обоих родителей. Родители при этом являются бессимптомными носителями патологии.

Подтип гликогеноза IXa (с 2 подтипами - IXa1, IXa2) имеет Х-сцепленный вариант наследования, болезнь Томсона (гликогеноз VII типа) наследуется по аутосомно-доминантному типу.

Тип I – в зависимости от уровня поражения в ферментной системе глюкозо-6-фосфатазы выделяют 2 основных подтипа заболевания: Ia и Ib. Причина возникновения ГБ Iа подтипа – мутации гена G6PC, кодирующего глюкозо-6-фосфатазу. При этой форме происходит избыточное накопление гликогена нормальной структуры в печени, почках и слизистой оболочке кишечника. По ряду исследований подтип Ia встречается у 80% пациентов среди всех больных I типом.

Причиной возникновения Ib подтипа являются мутации гена SLC17A4, что приводит к недостаточности фермента глюкозо-6-фосфат-транслоказы в печени, почках, слизистой оболочке кишечника с последующим накоплением гликогена в этих органах.

Гликогеноз II типа (болезнь Помпе) – возникает при дефиците фермента лизосомной кислой альфа-1,4-глюкозидазы.

Гликогеноз III типа (болезнь Кори) связан с отсутствием гликогенветвящего фермента (амило-1,6-глюкозидазы), что возникает из-за мутации гена AGL, кодирующего этот фермент. В результате в печени и/или мышцах накапливается гликоген аномальной структуры с короткими боковыми ветвями.

Гликогеноз IV типа (болезнь Андерсен) развивается вследствие дефицита гликогенветвящего фермента. Причиной являются мутации гена GBE1, кодирующего данный фермент и возникновением его недостаточности в печени, мышцах, лейкоцитах, эритроцитах.

Гликогеноз V типа (болезнь Мак-Ардла) развивается в результате недостаточности фосфорилазы мышц, тогда как активность фермента в печени не нарушена.

Гликогеноз VI типа (болезнь Херса) – реализуется при дефиците фермента фосфорилазы печени с накоплением гликогена в печени, эритроцитах. Недостаточность фермента наступает из-за мутации гена PYGL, в котором закодирована аминокислотная последовательность фосфорилазы.

Гликогеноз VII типа (болезнь Таруи) – причина недостаточность фермента фосфофруктокиназы мышц.

Гликогеноз VIII типа - возникает вследствие недостаточности/полного отсутствие фермента киназы фосфорилазы печени.

Гликогеноз IX типа (болезнь Хага) обусловлен дефицитом фермента киназы фосфорилазы, участвующего в обмене гликогена. Дефект фермента обусловлен мутациями в генах PHKA2, PHKAB и PHKG2, вызывающих подтипы IXa, IXb и IXc типов соответственно.

Гликогеноз X типа развивается вследствие мутаций в гене PGAM2, кодирующего фермент - мышечную фосфоглицератмутазу, что приводит к накоплению гликогена в мышцах.

Гликогеноз XI типа регистрируется при недостаточности фермента лактатдегидрогеназы, что обусловлено мутацией в гене фермента, кодирующего субъединицу А лактатдегидрогеназы.

Гликогенозы XII, XIII, XIV, XV обусловлены дефектами в генах, кодирующих синтез гликогена, ферментов гликолиза – альдолаза А, енозала, фосфоглюкомутаза, гликогенин соответственно.

Гликогеновая болезнь, тип O - обусловлена мутациями в генах GYS2 и GYS2, кодирующих фермент гликогенсинтетазу печени и в мышцах. Недостаточность фермента приводит к нарушению синтеза гликогена и снижению его содержания в печени или мышцах. Нарушение активности гликогенсинтазы приводит к значительному снижению накопления гликогена в печени, что делает пациента склонным к развитию кетотической гипогликемии (снижение содержания глюкозы).

Выделяют синдром Фанкони-Бикеля, обусловленный дефектом транспортера глюкозы 2. Его недостаточность приводит к нарушению транспорта углеводов через клеточную мембрану в гепатоцитах, кишечника и почечных канальцев, что приводит к накоплению гликогена в клетках.

Болезнь накопления гликогена в сердце, врожденная, летальная – обусловлена мутациями гена PRKAG2, кодирующих аминокислотную последовательность фермента рода протеинкиназ. Эта мутация приводит к отложению гликогена в клетках сердца.

Методы диагностики

Диагностика гликогеновой болезни проводится педиатром, генетиком, врачами других специальностей и осуществляется на основании данных анамнеза, клинического осмотра, применения лабораторных и инструментальных методов обследования.

Подозрение на наличие у ребенка гликогеновой болезни могут возникнуть при обследовании ребенка и наличии характерных жалоб. При осмотре определяются - увеличение печени и почек, выступающий живот, задержка роста, небольшой вес, «кукольное лицо», мышечная усталость при нагрузках. Подтверждение диагноза проводится на основании гистологического исследования биопсийного материала (печень, мышцы) для изучения количества гликогена и выявления мутаций в генах ферментов, отвечающих за синтез и распад гликогена методом, например при секвенировании генома.

Поскольку заболевания при ряде форм начинается с гипогликемии (снижения содержания глюкозы) назначают определение концентрации глюкозы в крови. На фоне гипогликемии развивается лактацидоз (повышение содержания молочной кислоты). Повышение распада жирных кислот приводит к увеличению жирных кислот в плазме крови.

Оценка состояния печени проводится методом УЗИ. Характерным признакам гликогеновой болезни является увеличение печени. Но, в общем, данные ультразвукового исследования печени при данной патологии неспецифичны. Для оценки состояния печени применяют также компьютерную томографию и эластографию. При поражении почек в случае болезни фон Гирке определяется микроальбуминурия, протеинурия, снижение скорости клубочковой фильтрации. При IX, X и XI типах гликогеноза в сыворотке крови определяется повышение активности креатинфосфокиназы (КФК) и появление миоглобина в моче.

Основные используемые лабораторные исследования

• Клинический анализ крови.
• Биохимический анализ крови (печеночные пробы, КФК, лактат, кетоновые тела).
• Общий анализ мочи (белок, эритроциты).
• Альбумин в моче.
• Миоглобин в моче.
• Гистологическое исследование биопсийного материала (мышцы, печень).
• Молекулярно-диагностическое исследование (секвенирование), выявление мутаций в генах, отвечающих за синтез и распад гликогена (G6PC, SLC17A4, AGL, GBE1, PYGM, PYGL, РНКА2, PHKB, PHKG2, PHKA1, PGAM2, LDHA, SLC2A2, GYS2/ GYS2, PRKAG2).

Основные используемые инструментальные исследовани

• УЗИ печени, почек.
• КТ печени
• Эластография.

Лечение

Специфическое лечение гликогеновой болезни не разработано.

Важным этапом лечения является диетотерапия, направленная на предупреждение и борьбу с гипогликемией, метаболическим ацидозом, кетозом, гиперлипидемией. Проводится коррекция нарушений функционального состояния печени системы и желудочно-кишечного тракта.

Медикаментозное лечение направлено на коррекцию биохимических нарушений, осложнений со стороны печени, почек, для предотвращения развития остеопороза. С этой целью назначают гепатопротекторы, введение кокарбоксилазы, левокарнитина, при развития ацидоза вводят раствора бикарбоната натрия, цитрата калия.

При фатальном поражении печени возможно проведение трансплантации печени.

Осложнения

Осложнения при гликогеновой болезни фактически являются одними из ее проявлений. При некоторых формах развивается цирроз печени, сердечная и легочная недостаточность, которые являются причиной смертельных исходов.

Профилактика

Профилактики от гликогеновой болезни не существует. При планировании ребенка можно пройти генетическое консультирование и пренатальную диагностику.