Болезнь Виллебранда
Голубев Михаил Аркадьевич
Описание
Болезнь Виллебранда - наследственная коагулопатия (нарушение свертывания крови), обусловленная снижением количества или нарушением функции/качества белка - фактора Виллебранда, что приводит к нарушению нормальной работы тромбоцитов и умеренной повышенной кровоточивости.
После повреждения кровеносных сосудов для предотвращения кровопотери в организме начинает активироваться система гемостаза (свертывания). Это сложный многоступенчатый процесс в котором задействованы десятки последовательных биохимических реакций в результате которых образуется тромб в формировании которого принимают участие и клетки крови – тромбоциты. Для нормальной работы тромбоцитов, обеспечивающих их взаимодействие с сосудами в месте ранения сосудистой стенки необходим белок – фактор Виллебранда. В этом процесс участвуют и тромбоциты, которые для нормальной работы которых
Это наследственное нарушение свертывающей системы крови, с аутосомно-доминантным (ребенок заболевает в 75-100% случаев) или аутосомно-рецессивным (вероятность рождения больного ребенка 25% если родители гетерозиготны) типом передачи. Заболевание обусловлено волнообразным количественным и/или качественным дефицитом фактора Виллебранда – плазменного белка, который необходим для адгезии (прилипание) тромбоцитов в месте повреждения эндотелия сосуда.
Фактора Виллебранда выполняет в системе свертывания крови две основные функции: инициирует адгезию (прилипание) тромбоцитов к поврежденной стенке сосуда и стабилизирует/защищает от распада фактор свертывания крови VIII (FVIII) за счет комплексообразования с ним.
В 1925 году профессор Эрик Адольф фон Виллебранд (E.А. von Willebrand) опубликовал свою первую работу о наследственной форме повышенной кровоточивости, которую он наблюдал у нескольких членов одной семьи. Заболевание отличалось от типичной гемофилии, тем, что в новых случаях обычно не наблюдались кровоизлияния в мышцы и суставы. В 1926 году им были опубликованы данные, где он указал на отличие данного заболевания от гемофилии и обозначил его термином «наследственная псевдогемофилия». Впервые заболевание было диагностировано у пятилетней пациентки. У нее были тяжелые эпизоды кровотечений из носа, губ, после удаления зубов, а также кровоизлияние в голеностопный сустав. Родственники девочки имели склонность к кровотечениям. Несколько братьев и сестер умерли от кровотечений и лишь трое не имели тенденций к кровоточивости, бабушка девочки скончалась от кровотечения во время родов, у матери наблюдались частые и сильные носовые кровотечения и обильные менструации. Нарушения свертывания крови наблюдалось в трех поколениях семьи со стороны обоих родителей. Позже пациентка умерла в молодом возрасте от тяжелой меноррагии (циклические, длительные и обильные кровотечения, совпадающие по срокам с менструациями). Всего было изучено 66 членов семьи девочки, 23 из которых страдали от чрезмерной кровоточивости. Из геморрагических проявлений у них преобладали носовые, десневые, луночковое кровотечения (после удаления зуба), меноррагии, повышенная кровоточивость из мелких ранок, кровоизлияния в суставы наблюдались сравнительно редко.
В 1971 году Т. С. Циммерман выделил новый белок (гликопротеин), который впоследствии был назван фактором Виллебранда.
Распространенность заболевания, включая легкие формы, составляет примерно от 0,6 % до 1,3 %. Распространенность клинически значимых форм болезни Виллебранда оценивается как 1-2 случая на 10 000 человек, а тяжелая форма – болезнь Виллебранда 3 типа встречается редко с частотой 1:500 000 человек. Приблизительно у 70 % пациентов с болезнью Виллебранда заболевание протекает в легкой форме, у остальных наблюдается среднетяжелая или тяжелая форма болезни.
Болезнь Виллебранда регистрируется у мужчин и женщин примерно в одинаковой степени, но клинические проявления более выражена у женщин из-за метроррагии (кровотечения между менструациями/ независимо от цикла). Есть сообщения о снижении кровоточивости с возрастом, поскольку содержание фактора Виллебранта обычно возрастает с годами.
Симптомы
Клиническая тяжесть заболевания возрастает пропорционально степени снижения фактора Виллебранда и фактора свертывания FVIII, а также от увеличения частоты геморрагических эпизодов. Основное проявление болезни Виллебранда – геморрагический синдром микроциркуляторного/смешанного типов спонтанного или посттравматического характера.
Первые симптомы болезни обычно появляются в детском возрасте уже от 1 года до 5 лет. В подростковом возрасте, заболевание чаще всего диагностируется у девочек в связи с обильными менструациями.
При осмотре на слизистых оболочках часто выявляются небольшие кровоподтеки и пурпура. Кровоизлияния в суставы регистрируются редко.
Фенотипы болезни во многом определяются генетическим фоном и зависят от типа мутации, степени экспрессии гена, а также остаточной функциональной активности фактора Виллебранда. В этой связи внутри каждого типа болезни могут наблюдаться субпопуляции с тяжелым или более легким фенотипом.
Проявления кровоточивости обычно варьируют от легких до средней степени тяжести, но иногда бывают опасными для жизни, особенно у больных с типом 3 и у некоторых пациентов с типом 2 болезни Виллебранда.
Наиболее частыми симптомами при болезни Виллебоанда являются носовые кровотечения, кровотечение из полости рта и обильное менструальное кровотечение. У детей и взрослых чаще наиболее распространенными симптомами являются синяки/экхимозы, носовые кровотечения, у женщин - меноррагия. У большинства пациентов (от 60 до 80%) отмечаются кровотечения после операции на ротовой полости (тонзиллэктомия) или удаления зубов. Регистрируются длительные кровотечения после небольших порезов и ран, из десен. Желудочно-кишечные кровотечения возникают редко, чаще они возникают при типе 3 болезни Виллебранда. Для этого типа нередки гемартрозы (кровоизлияние в сустав). В отдельных случаях отмечается легочное кровотечение. У новорожденных характерно появление кровотечения после перевязывания пуповины, образование кефалогематомы (кровоизлияния между костями черепа и надкостницей), гематомы щеки, развитие конъюнктивального кровотечения, кровотечения после обрезания и венепункции. Незначительные симптомы кровоточивости у лиц с дефектом фактора Виллебранда, приводящим к дисфункции тромбоцитов могут значимо усиливаться при назначении антиагрегантной терапии, например, аспирина.
В зависимости от типа/тяжести болезни могут определяться различные клинические проявления.
У ряда пациентов с 1-м и 2-м типом с болезни (течение легкой тяжести), несмотря на минимально выраженные изменения лабораторных показателей, прослеживается склонность к кровотечениям. У больных преобладает микроциркуляторный тип кровоточивости с доминированием следующих нарушений свертывания крови - кровотечения из слизистых (десен, носа), подкожные кровотечения в виде экхимозов, кровотечения при проведении хирургических вмешательств и инвазивных диагностических процедур, у женщин – меноррагии.
У больных с 3-м типом болезни Виллебранда клинические проявления сходны с тяжелой формой гемофилии A. Это происходит из-за практически полного отсутствия фактора Виллебранда и VIII фактора свертывания крови. При этом типе в клинической картине преобладают развитие гамартрозов (рецидивирующих кровоизлияний в суставы ) и, как следствие, нарушения опорно-двигательного аппарата. Регистрируются гематомы мягких тканей различной локализации спонтанного характера. При этом типе возникают жизнеугрожающие кровотечения – кровоизлияния в желудочно-кишечном тракте, в центральной нервной системе, кровоизлияния в область шеи и горла, формирование забрюшинной гематомы.
Значительную проблему имеет наличие болезни Виллебранда у женщин. Около 65 % женщин с болезнью Виллебранда страдают меноррагиями с потерей крови более 80 мл за менструальный цикл. Возрастает опасность развития маточных кровотечений, а роды связаны со значительной кровопотерей. Однако, у большинства женщин (исключая пациенток с типом 3 болезни), содержание фактора свертывания крови VIII и фактора Виллебранда в течение беременности повышаются, поэтому риск кровотечений в родах невысокий. Но, после родоразрешения, содержание этих факторов значительно снижаются максимально снижаются (от недели до 3-х недель) и риск массивных кровотечений возрастает.
Формы
Исходя из характера изменений в содержании фактора Виллебранда, его качественных изменений болезнь Виллебранда подразделяют на три основных типа: Тип 1 - частичный количественный дефицит фактора Виллебранда; Тип 2 - качественные изменения структуры и функции фактора Виллебранда, которые связаны с нарушением формирования мультимеров (составных частей фактора) позволяют выделить подтипы: 2А, 2В, 2M, 2N; Тип 3 - полное отсутствие фактора Виллебранда.
Один процент больных имеют неопределенный тип болезни.
- Тип 1 болезни Виллебранда выявляется с частотой 75-80% от всех случаев заболевания, имеет аутосомно-доминантный тип наследования. Для этого типа характерен частичный дефицит протеина фактора Виллебранда (содержание в крови менее 50 % нормы). Структура и функция белка не изменены, но нарушается свертываемость крови и увеличивается длительность кровотечения.
- Тип 2А выявляется в 15-30 % случаев. Характеризуется отсутствием больших мультимеров фактора Виллебранда в плазме и тромбоцитах, вследствие чего нарушается процесс адгезии тромбоцитов.
- Тип 2В определяется примерно у 15-30 % людей с болезнью Виллебранда. При этом варианте в ряде случаев выявляется транзиторная тромбоцитопения, усиливающаяся при оперативных вмешательствах, беременности, лечении десмопрессином.
- Тип 2М обусловлен мутацией, при которой нарушается связь фактора Виллебранда с тромбоцитарным гликопротеином 1b (компонент рецептора тромбоцитов, при помощи которого осуществляется связь тромбоцитов с поврежденной стенкой сосуда).
- Тип 2N характеризуется нормальными содержание фактора и его структурой, но низкой активностью фактора свертывания VIII в крови. Поэтому клинически патологический процесс напоминает легкую форму гемофилии А.
- Тип 3 болезни Виллебранда характеризуется практически его полным отсутствием в крови из-за нарушения его синтеза. Течение болезни при этом варианте наиболее тяжелое.
Кроме основных типов болезни могут встречаться редкие варианты –псевдотромбоцитарная болезнь Виллебранда, обусловлена мутацией в гене для тромбоцитарного рецептора (гликопротеина 1b), вследствие которой повышается чувствительность данного рецептора к высокомолекулярным мультимерам фактора Виллебранда. Клинически заболевание проявляется кровоточащими диатезами.
Выделяют приобретенную болезнь Виллебранда, которая не наследуется, а связана с наличием у больных аутоиммунных и лимфопролиферативных заболеваний. При этом варианте фактор Виллебранда синтезирует нормально, но быстро выводится из кровеносных сосудов вследствие появление ряда факторов - специфических аутоантител, повышенного разрушения фактора и других причин. Такой механизм развития болезни возможен, например, у пациентов с гипотиреозом.
Причины
Причиной геморрагического синдрома при болезни Виллебранда является дефицит или дисфункция белка, называемого фактором Виллебранда. Фактор Виллебранда - мультимерный гликопротеин, состоящий из разнообразных олигомеров, от димеров до мультимеров, циркулирующих в крови. Установлено, что болезнь Виллебранда вызвана именно нехваткой этого фактора свертывания крови, а не нарушением функции тромбоцитов.
Ген, в котором закодирована последовательность данного белка, расположен на коротком плече 12-й хромосомы. Обнаружено более 100 различных мутаций в этом гене, которые определяют разнообразие клинических проявлений болезни.
После открытия антигемофильного глобулина (фактор свертывания VIII), было установлено, что он состоит из двух компонентов - меньшая фракция, дефицит которой приводит к развитию гемофилии А и более крупный фрагмент, состоящий из мультимеров, определенный именно как фактор фон Виллебранда, нарушение синтеза которого и есть причина развития болезни Виллебранда.
Этот фактор необходим для образования тромбоцитарной пробки и процессов свертывания крови. При дефиците фактора Виллебранда нарушается процесс адгезии (слипания) тромбоцитов и время кровотечения удлиняется.
Фактор Виллебранда в норме выполняет две основные функции:
- является необходимым компонентом для адгезии тромбоцитов к поврежденной стенке сосуда и их агрегации (склеивание тромбоцитов друг с другом) к участкам повреждения сосудов;
- служит белком-носителем для фактора свертывания крови VIII. Являясь белком-носителем для коагуляционного фактора VIII, он обеспечивает ему стабильность в циркулирующей крови. Особенно важна роль фактора Виллебранда в адгезии и агрегации тромбоцитов при повреждении мелких артерий и артериол.
Методы диагностики
Диагностика болезни Виллебранда проводится врачом-гематологом и осуществляется на основании данных анамнеза, клинического осмотра, применения лабораторных (включая методы генетической диагностики), инструментальных методов обследования.
Следует учитывать, что геморрагические проявления при болезни Виллебранда неспецифичны и сходны с проявлениями при других нарушениях гемостаза.
Учитывая семейный (наследственный) характер заболевания, диагностику начинают со сбора персонального и семейного анамнеза о наличии геморрагического синдрома - подозрения вызывают необъяснимые кровотечения/спонтанные, жалобы с детского возраста на носовые кровотечения, гематомы, легко формирующиеся синяки (экхимозы), необычная длительность кровотечения после операций или травм. У женщин – возникновение меноррагий, метроррагий.
Основу диагностики болезни Виллебранда составляют лабораторные исследования гемостаза – определение содержания (количества) фактора Виллебранда, активность фактора, определение фактора VIII, определение АЧТВ (активированное частичное тромбопластиновое время).
Определение содержания фактора Виллебранда в сыворотке крови проводят методом ELISA.
Активность фактора оценивают по его способности связываться с гликопротеином тромбоцитов (GPIb) при помощи определения ристоцетин-кофакторной активности (определение ристоцетин-индуцированной агрегации тромбоцитов). Ристоцетин (антибиотик, активирующий агрегацию тромбоцитов) добавляют к суспензии отмытых тромбоцитов в присутствии плазмы пациента, содержащей фактор Виллебранда и определяют скорость агрегации. При болезни Виллебранда (кроме типа 2 В) скорость агрегации снижается.
Активированное частичное тромбоплатиновое время (АЧТВ) удлиняется примерно у 50% пациентов с болезнью Виллебранта, что связано с низким содержанием фактора свертывания VIII. Протромбиновое время обычно в пределах нормальных значений.
Клинический анализ крови и число тромбоцитов обычно в норме. Тромбоцитопения может быть у пациентов с типом 2. Время кровотечения у увеличено, особенно у пациентов с типом 3.
Для дифференциации 2А и 2М типов проводят электрофорез мультимеров фактора Виллебранда.
Генетические тесты/секвенирование генома для выявления мутаций применяют для уточнения типа болезни и дифференцировки 2N типа от легкой гемофилии A и для проведения пренатальной диагностику 3 типа.
Для визуализации кровотечений в различных органах назначают – эзофагогастродуоденоскопию, колоноскопию, УЗИ органов и тканей, МРТ головного мозга, рентгенографию суставов.
Основные используемые лабораторные исследования
- Клинический анализ крови (включая количество тромбоцитов).
- Время кровотечения.
- Определение содержания фактора Виллебранда (метод ELISA).
- Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ).
- Определение ристоцетин-индуцированной агрегации тромбоцитов.
- Молекулярно-генетическое тестирование, секвенирование (выявлений мутаций в гене).
Лечение
Цель лечения болезни Виллебранда – восстановить необходимую концентрацию факторов свертывания крови для предотвращения кровоизлияний. При лечении болезни решают две основные задачи – повышение содержания фактора Виллебранда и фактора свертывания крови VIII за счет их выброса самим организмом и назначение заместительной терапии концентратом фактора свертывания VIII, сбалансированным по фактору Виллебранда. Стимуляция выброса факторов свертывания достигается применением препарата десмопрессина (синтетический аналог вазопрессина), который повышает концентрацию FVIII и фактора Виллебранда за счет эндогенного выброса.
Десмопрессин, более эффективен при лечении болезни Виллебранда 1 типа.
При неэффективности лечения пациентов со типом 2В применяется заместительная терапия концентратом плазменного фактора VIII средней очистки, который содержит фактор Виллебранда.
Концентраты VIII фактора свертывания крови и фактора Виллебранда назначают также пациентам с болезнью 3-го типа и с тяжелой клинической формой 1-го типа.
Осложнения
Прогноз в большинстве случаев благоприятный, клинически тяжелое кровоизлияние проявляется только в условиях травмы или инвазивных процедур. Однако при втором и третьем типах болезни эпизоды кровотечения могут быть потенциально опасными для жизни – желудочно-кишечные кровотечения, геморрагический инсульт, развитие артропатии.
Профилактика
Первичной профилактики от болезни Виллебранда не существует. При планировании ребенка в семье с имеющимися случаями болезни Виллебранда рекомендуется пройти генетическое тестирование.
Лечение болезни Виллебранта в профилактическом режиме показано пациентам с 3-им типом и тяжелым течением болезни 2-го типа.